Enclomifène et clomifène : augmenter la testostérone sans bloquer la fertilité

La testostérone en gel ou en injection fonctionne, mais elle a un effet collatéral bien connu : en apportant de la testostérone de l'extérieur, le cerveau cesse de demander aux testicules d'en fabriquer et, du même coup, freine la production de spermatozoïdes. D'où l'attrait d'une autre approche : au lieu d'administrer de la testostérone, pousser le corps à produire davantage de la sienne. L'enclomifène et le clomifène sont les deux noms qui reviennent le plus souvent dans cette conversation. Avant d'aborder le mécanisme et ce que disent les essais, il faut dire une chose d'emblée, car elle change complètement la façon de lire le reste.

Non autorisé en Espagne pour augmenter la testostérone

Ni l'enclomifène ni le clomifène ne sont autorisés en Espagne pour élever la testostérone chez l'homme. Ce n'est pas une nuance : c'est la donnée centrale.

L'enclomifène n'a aucun enregistrement auprès de l'AEMPS (agence espagnole du médicament) : il n'est pas commercialisé en Espagne. Le clomifène, lui, existe ici, sous le nom Omifin 50 mg comprimés (nº d'enregistrement AEMPS 43880), mais sa seule indication autorisée dans le résumé des caractéristiques du produit est l'infertilité féminine par anovulation ou dysovulation et la stimulation ovarienne. La fiche technique ne mentionne ni son usage chez l'homme ni la testostérone. Par conséquent, tout usage chez l'homme est off-label, c'est-à-dire hors indication approuvée.

Et il ne s'agit pas seulement d'un vide administratif espagnol. En Europe, l'EMA a refusé l'autorisation de l'enclomifène (marque EnCyzix) avec un avis négatif de son comité, le CHMP, en janvier 2018. Aux États-Unis, la FDA n'a jamais approuvé l'enclomifène : l'entreprise qui l'a développé sous le nom d'Androxal a reçu des lettres de réponse complète (complete response letters) de la FDA et n'a pas obtenu le feu vert, avec un refus définitif vers la fin de 2015. Le clomifène est bien approuvé par la FDA, mais, comme en Espagne, uniquement pour induire l'ovulation chez la femme. De plus, le développement clinique de l'enclomifène a été interrompu pour toutes les indications en avril 2021 : ce n'est donc pas un médicament sur le point d'arriver, c'en est un dont le développement a été abandonné.

Ce qu'ils sont et comment ils agissent

Tous deux sont des SERM, des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes. Au lieu d'apporter de la testostérone, ils agissent sur l'interrupteur qui la régule. L'œstradiol (un œstrogène) dit à l'hypothalamus de réduire le signal hormonal ; ces médicaments bloquent cette rétroaction négative au niveau de l'hypothalamus. Ce faisant, la GnRH augmente, ce qui fait monter à son tour la LH et la FSH, et ces deux hormones stimulent le testicule pour qu'il fabrique davantage de testostérone endogène. La conséquence importante, c'est que la production de spermatozoïdes ne s'éteint pas, précisément parce que le signal vient d'en haut et que le testicule continue de travailler.

L'enclomifène et le clomifène ne sont pas la même chose, même s'ils sont souvent cités ensemble. Le citrate de clomifène est un mélange de deux isomères : l'enclomifène (le trans, qui agit comme antiœstrogène) et le zuclomifène (le cis, un œstrogène faible à demi-vie longue). L'enclomifène est, pour ainsi dire, la moitié « propre » de la molécule. Les traiter comme équivalents n'est pas correct : le clomifène entraîne aussi avec lui ce composant œstrogénique persistant.

Ce qu'ont montré les essais

La partie expérimentale la plus citée à propos de l'enclomifène, ce sont deux essais de phase 3, appelés ZA-304 et ZA-305. Un avertissement avant les chiffres : ils proviennent de résumés d'un article payant (Kim et McCullough, BJU International, 2016), et non du texte intégral vérifié ; il convient donc de les lire comme des approximations et non comme des chiffres définitifs.

Ces études ont inclus des hommes en surpoids, de 18 à 60 ans, avec un hypogonadisme secondaire (testostérone inférieure ou égale à 300 ng/dL), répartis au hasard entre enclomifène, gel de testostérone (AndroGel 1,62 %) et placebo, pendant 16 semaines, avec un total d'environ 256 participants. Voici ce qui a été rapporté :

• L'enclomifène a élevé la testostérone totale moyenne d'environ 205 ng/dL au départ à des valeurs approximatives de 446 et 413 ng/dL dans les deux études, en faisant également monter la LH et la FSH.
• Sur la fertilité, la différence a été le point clé : l'enclomifène a maintenu ou augmenté la concentration de spermatozoïdes (environ +12 à +15 %), tandis que le gel de testostérone l'a réduite de façon marquée (approximativement -33 à -57 %).

Ce contraste est précisément l'argument en faveur de cette approche : augmenter la testostérone sans sacrifier les spermatozoïdes. Mais voici la nuance honnête, celle qui explique pourquoi ce médicament n'est pas en pharmacie. La FDA comme l'EMA ont refusé l'enclomifène justement parce que, malgré l'augmentation de la testostérone dans les analyses, ses essais n'étaient pas conçus pour démontrer que cela se traduisait par une amélioration des symptômes. Faire monter un chiffre sur un bilan biologique n'est pas la même chose que se sentir mieux, et les régulateurs n'ont pas considéré ce saut comme prouvé. L'EMA a ajouté, en outre, un signal de risque de thromboembolie veineuse (caillots). Autrement dit : le chiffre montait, le bénéfice clinique n'était pas démontré, et un risque avait été signalé. Avec ces trois éléments sur la table, l'autorisation n'a pas été accordée.

Effets secondaires

Les données de sécurité les plus solides et vérifiables ne viennent pas de l'usage chez l'homme, mais de la fiche technique espagnole du clomifène (Omifin), où l'indication est féminine. On y trouve, dans les essais cliniques, des bouffées de chaleur chez jusqu'à 10,4 % des cas et des troubles visuels autour de 2 %. Ce sont des chiffres de référence utiles pour comprendre le profil du médicament, même s'ils proviennent de son usage autorisé chez la femme. À cela s'ajoute le signal de risque de thromboembolie veineuse que l'EMA a souligné lors de l'évaluation de l'enclomifène.

Ce qui existe aujourd'hui en Espagne

L'enclomifène a été refusé en Europe et son développement a été abandonné ; le clomifène n'est approuvé que pour l'infertilité féminine. En Espagne, aucun des deux n'a d'autorisation pour élever la testostérone chez l'homme, et ce qu'on lit des États-Unis au sujet des prescriptions off-label ne s'applique pas ici. Qu'un mécanisme soit élégant ne signifie pas qu'il ait passé l'épreuve qui compte : démontrer qu'il aide la personne, et pas seulement son bilan biologique.

Le besoin de fond, en revanche, a bien une réponse médicale légale : si vous vous reconnaissez dans les symptômes d'une testostérone basse, la voie à suivre est de la mesurer correctement et de la traiter sous supervision médicale, pas via un forum ou un site sans garanties. Il existe aujourd'hui en Espagne un traitement de santé hormonale masculine avec évaluation préalable, prescription par un médecin inscrit à l'Ordre lorsque c'est indiqué et suivi continu. Vous pouvez vérifier si vous êtes éligible.