Enclomifeno e clomifeno: aumentar a testosterona sem travar a fertilidade

A testosterona em gel ou em injeção funciona, mas tem um efeito colateral conhecido: ao fornecer testosterona a partir do exterior, o cérebro deixa de pedir aos testículos que a fabriquem e, com isso, trava a produção de espermatozoides. Daí o atrativo de outra abordagem: em vez de dar testosterona, empurrar o corpo a produzir mais da sua. O enclomifeno e o clomifeno são os dois nomes que mais aparecem nessa conversa. Antes de entrar no mecanismo e no que dizem os ensaios, convém dizer o mais importante desde já, porque muda por completo a forma como se deve ler o resto.

Não autorizado em Espanha para aumentar a testosterona

Nem o enclomifeno nem o clomifeno estão autorizados em Espanha para elevar a testosterona em homens. Não é um detalhe: é o dado central.

O enclomifeno não tem qualquer registo na AEMPS: não está comercializado em Espanha. O clomifeno existe aqui, com o nome Omifin 50 mg comprimidos (n.º de registo AEMPS 43880), mas a sua única indicação autorizada no resumo das características do medicamento é a infertilidade feminina por anovulação ou disovulação e a estimulação ovárica. A ficha técnica não menciona o seu uso em homens nem a testosterona. Portanto, qualquer uso em homens é off-label, ou seja, fora da indicação aprovada.

E não se trata apenas de uma lacuna administrativa espanhola. Na Europa, a EMA recusou a autorização do enclomifeno (marca EnCyzix) com uma opinião negativa do seu comité, o CHMP, em janeiro de 2018. Nos Estados Unidos, a FDA nunca aprovou o enclomifeno: a empresa que o desenvolveu como Androxal recebeu cartas de resposta completa da FDA e não obteve a aprovação, com a recusa final por finais de 2015. O clomifeno está aprovado pela FDA, mas, tal como em Espanha, apenas para induzir a ovulação em mulheres. Além disso, o desenvolvimento clínico do enclomifeno foi descontinuado para todas as indicações em abril de 2021, pelo que não é um fármaco a ponto de chegar: é um fármaco cujo desenvolvimento foi abandonado.

O que são e como atuam

Ambos são SERM, moduladores seletivos do recetor de estrogénios. Em vez de fornecer testosterona, atuam sobre o interruptor que a regula. O estradiol (um estrogénio) diz ao hipotálamo que reduza o sinal hormonal; estes fármacos bloqueiam essa retroalimentação negativa no hipotálamo. Ao fazê-lo, aumenta a GnRH, que por sua vez aumenta a LH e a FSH, e essas duas hormonas estimulam o testículo a fabricar mais testosterona própria. A consequência importante é que a produção de esperma não se desliga, precisamente porque o sinal vem de cima e o testículo continua a trabalhar.

O enclomifeno e o clomifeno não são a mesma coisa, ainda que sejam mencionados juntos. O citrato de clomifeno é uma mistura de dois isómeros: o enclomifeno (o trans, que atua como antiestrogénio) e o zuclomifeno (o cis, um estrogénio fraco de semivida longa). O enclomifeno é, por assim dizer, a metade limpa da molécula. Tratá-los como equivalentes não é correto: o clomifeno arrasta também esse componente estrogénico persistente.

O que encontraram os ensaios

A parte experimental mais citada do enclomifeno são dois ensaios de fase 3, chamados ZA-304 e ZA-305. Um aviso antes dos números: provêm de resumos de um artigo pago (Kim e McCullough, BJU International, 2016), não do texto completo verificado, pelo que convém lê-los como aproximados e não como números fechados.

Nesses estudos foram incluídos homens com excesso de peso, de 18 a 60 anos, com hipogonadismo secundário (testosterona igual ou inferior a 300 ng/dL), distribuídos aleatoriamente entre enclomifeno, gel de testosterona (AndroGel 1,62%) e placebo, durante 16 semanas, com um total próximo de 256 participantes. Foi isto que se reportou:

• O enclomifeno elevou a testosterona total média desde cerca de 205 ng/dL de partida até valores aproximados de 446 e 413 ng/dL nos dois estudos, aumentando também a LH e a FSH.
• Quanto à fertilidade, a diferença foi o ponto-chave: o enclomifeno manteve ou aumentou a concentração de espermatozoides (na ordem de +12 a +15%), enquanto o gel de testosterona a reduziu de forma marcada (aproximadamente -33 a -57%).

Esse contraste é justamente o argumento a favor da abordagem: aumentar a testosterona sem sacrificar o esperma. Mas aqui chega a ressalva honesta, e é a que explica por que o fármaco não está nas farmácias. Tanto a FDA como a EMA recusaram o enclomifeno precisamente porque, apesar de aumentar a testosterona nas análises, os seus ensaios não foram desenhados para demonstrar que isso se traduzisse numa melhoria dos sintomas. Aumentar um número numa análise não é o mesmo que sentir-se melhor, e os reguladores não deram esse salto por provado. A EMA acrescentou, além disso, um sinal de risco de tromboembolismo venoso (coágulos). Ou seja: o número subia, o benefício clínico não ficou demonstrado e havia um risco sinalizado. Com essas três coisas em cima da mesa, não foi aprovado.

Efeitos secundários

Os dados de segurança mais sólidos e verificáveis não vêm do uso em homens, mas da ficha técnica espanhola do clomifeno (Omifin), onde a indicação é feminina. Aí figuram, em ensaios clínicos, afrontamentos até em 10,4% dos casos e alterações da visão na ordem de 2%. São valores de referência úteis para entender o perfil do fármaco, ainda que provenham do seu uso autorizado em mulheres. A isso soma-se o sinal de risco de tromboembolismo venoso que a EMA destacou ao avaliar o enclomifeno.

O que existe hoje em Espanha

O enclomifeno foi recusado na Europa e o seu desenvolvimento foi abandonado; o clomifeno só está aprovado para infertilidade feminina. Em Espanha, nenhum deles tem autorização para elevar a testosterona em homens, e o que se lê dos Estados Unidos sobre receitas off-label não se aplica aqui. Que um mecanismo seja elegante não significa que tenha passado a prova que importa: demonstrar que ajuda a pessoa, e não apenas a sua análise.

A necessidade de fundo, em contrapartida, tem resposta médica legal: se te reconheces nos sintomas de testosterona baixa, o caminho é medi-la bem e tratá-la com supervisão, não um fórum nem um site sem garantias. Hoje, em Espanha, existe tratamento de saúde hormonal masculina com avaliação prévia, prescrição por um médico inscrito na Ordem quando se justifica e acompanhamento contínuo. Podes verificar se és elegível.