Enclomifene e clomifene: aumentare il testosterone senza bloccare la fertilità

Il testosterone in gel o per via iniettiva funziona, ma ha un effetto collaterale noto: apportando testosterone dall'esterno, il cervello smette di chiedere ai testicoli di produrlo e, di conseguenza, frena la produzione di spermatozoi. Da qui l'attrattiva di un altro approccio: invece di somministrare testosterone, spingere l'organismo a produrne di più da sé. L'enclomifene e il clomifene sono i due nomi che compaiono più spesso in questa conversazione. Prima di entrare nel meccanismo e in ciò che dicono gli studi, conviene dire subito la cosa più importante, perché cambia completamente il modo in cui va letto il resto.

Non autorizzato in Spagna per aumentare il testosterone

Né l'enclomifene né il clomifene sono autorizzati in Spagna per aumentare il testosterone negli uomini. Non è una sfumatura: è il dato centrale.

L'enclomifene non ha alcuna registrazione presso l'AEMPS: non è commercializzato in Spagna. Il clomifene invece esiste qui, con il nome Omifin 50 mg compresse (n. di registrazione AEMPS 43880), ma la sua unica indicazione autorizzata nella scheda tecnica è l'infertilità femminile da anovulazione o disovulazione e la stimolazione ovarica. La scheda tecnica non menziona l'uso negli uomini né il testosterone. Pertanto, qualsiasi uso negli uomini è off-label, cioè al di fuori dell'indicazione approvata.

E non si tratta solo di un vuoto amministrativo spagnolo. In Europa, l'EMA ha respinto l'autorizzazione dell'enclomifene (marchio EnCyzix) con un parere negativo del suo comitato, il CHMP, nel gennaio 2018. Negli Stati Uniti, la FDA non ha mai approvato l'enclomifene: l'azienda che lo ha sviluppato come Androxal ha ricevuto complete response letter dalla FDA e non ha ottenuto il via libera, con il rifiuto definitivo verso la fine del 2015. Il clomifene è invece approvato dalla FDA, ma, come in Spagna, solo per indurre l'ovulazione nelle donne. Inoltre, lo sviluppo clinico dell'enclomifene è stato interrotto per tutte le indicazioni nell'aprile 2021, quindi non è un farmaco in procinto di arrivare: è un farmaco il cui sviluppo è stato abbandonato.

Che cosa sono e come agiscono

Entrambi sono SERM, modulatori selettivi del recettore degli estrogeni. Invece di apportare testosterone, agiscono sull'interruttore che lo regola. L'estradiolo (un estrogeno) dice all'ipotalamo di ridurre il segnale ormonale; questi farmaci bloccano quel feedback negativo a livello ipotalamico. Così aumenta il GnRH, che a sua volta fa salire LH e FSH, e questi due ormoni stimolano il testicolo a produrre più testosterone endogeno. La conseguenza importante è che la produzione di spermatozoi non si spegne, proprio perché il segnale arriva dall'alto e il testicolo continua a lavorare.

L'enclomifene e il clomifene non sono la stessa cosa, anche se vengono citati insieme. Il clomifene citrato è una miscela di due isomeri: l'enclomifene (il trans, che agisce come antiestrogeno) e lo zuclomifene (il cis, un estrogeno debole a lunga emivita). L'enclomifene è, per così dire, la metà pulita della molecola. Trattarli come equivalenti non è corretto: il clomifene si porta dietro anche quella componente estrogenica persistente.

Che cosa hanno trovato gli studi

La parte sperimentale più citata dell'enclomifene sono due studi di fase 3, chiamati ZA-304 e ZA-305. Un avvertimento prima delle cifre: provengono da abstract di un articolo a pagamento (Kim e McCullough, BJU International, 2016), non dal testo completo verificato, quindi conviene leggerle come approssimative e non come dati definitivi.

In questi studi sono stati inclusi uomini in sovrappeso, dai 18 ai 60 anni, con ipogonadismo secondario (testosterone pari o inferiore a 300 ng/dL), assegnati in modo casuale a enclomifene, gel di testosterone (AndroGel 1,62%) e placebo, per 16 settimane, con un totale di circa 256 partecipanti. Ecco quanto è stato riportato:

• L'enclomifene ha aumentato il testosterone totale medio da circa 205 ng/dL di partenza fino a valori approssimativi di 446 e 413 ng/dL nei due studi, facendo salire anche LH e FSH.
• Sulla fertilità, la differenza è stata il punto chiave: l'enclomifene ha mantenuto o aumentato la concentrazione di spermatozoi (intorno al +12 / +15%), mentre il gel di testosterone l'ha ridotta in modo marcato (circa -33 / -57%).

Questo contrasto è proprio l'argomento a favore dell'approccio: aumentare il testosterone senza sacrificare gli spermatozoi. Ma qui arriva la precisazione onesta, ed è quella che spiega perché il farmaco non è in farmacia. Sia la FDA sia l'EMA hanno respinto l'enclomifene proprio perché, pur aumentando il testosterone negli esami, i suoi studi non erano impostati per dimostrare che questo si traducesse in un miglioramento dei sintomi. Far salire un numero in un'analisi non è la stessa cosa che sentirsi meglio, e le autorità regolatorie non hanno considerato provato quel passaggio. L'EMA ha aggiunto, inoltre, un segnale di rischio di tromboembolismo venoso (coaguli). In altre parole: il numero saliva, il beneficio clinico non è stato dimostrato e c'era un rischio segnalato. Con queste tre cose sul tavolo, non è stato approvato.

Effetti collaterali

I dati di sicurezza più solidi e verificabili non provengono dall'uso negli uomini, ma dalla scheda tecnica spagnola del clomifene (Omifin), dove l'indicazione è femminile. Vi figurano, negli studi clinici, vampate di calore fino al 10,4% dei casi e disturbi visivi intorno al 2%. Sono cifre di riferimento utili per capire il profilo del farmaco, anche se derivano dal suo uso autorizzato nelle donne. A ciò si aggiunge il segnale di rischio di tromboembolismo venoso evidenziato dall'EMA nella valutazione dell'enclomifene.

Che cosa esiste oggi in Spagna

L'enclomifene è stato respinto in Europa e il suo sviluppo è stato abbandonato; il clomifene è approvato solo per l'infertilità femminile. In Spagna, nessuno dei due ha l'autorizzazione per aumentare il testosterone negli uomini, e quello che si legge dagli Stati Uniti sulle prescrizioni off-label non vale qui. Che un meccanismo sia elegante non significa che abbia superato la prova che conta: dimostrare che aiuta la persona, non solo i suoi esami.

Il bisogno di fondo, invece, ha una risposta medica legale: se ti riconosci nei sintomi del testosterone basso, la strada è misurarlo bene e trattarlo sotto controllo medico, non un forum o un sito senza garanzie. Oggi in Spagna esiste un trattamento di salute ormonale maschile con valutazione preliminare, prescrizione da parte di un medico iscritto all'Ordine quando è indicata e monitoraggio continuo. Puoi verificare se sei idoneo.