إنكلوميفين وكلوميفين: رفع التستوستيرون دون تعطيل الخصوبة

التستوستيرون بشكل هلام أو حقنة فعّال، لكن له أثر جانبي معروف: عند إمداد الجسم بالتستوستيرون من الخارج، يتوقف الدماغ عن الطلب من الخصيتين إنتاجه، وبذلك يكبح أيضاً إنتاج الحيوانات المنوية. من هنا تأتي جاذبية نهج آخر: بدلاً من إعطاء التستوستيرون، دفع الجسم إلى إنتاج المزيد من تستوستيرونه الخاص. والإنكلوميفين والكلوميفين هما الاسمان الأكثر تردداً في هذا النقاش. وقبل الحديث عن آلية العمل وما تقوله التجارب السريرية، يجدر ذكر الأهم أولاً، لأنه يغيّر تماماً طريقة قراءة كل ما يلي.

غير مرخّص في إسبانيا لرفع التستوستيرون

لا الإنكلوميفين ولا الكلوميفين مرخّص في إسبانيا لرفع التستوستيرون عند الرجال. وهذه ليست تفصيلاً ثانوياً: إنها المعلومة الجوهرية.

الإنكلوميفين ليس له أي تسجيل في الوكالة الإسبانية للأدوية والمنتجات الصحية (AEMPS): فهو غير مُسوَّق في إسبانيا. أما الكلوميفين فموجود هنا فعلاً، باسم Omifin 50 ملغ أقراص (رقم التسجيل في AEMPS 43880)، لكن الاستطباب الوحيد المرخّص في ملخص خصائص المنتج هو العقم عند النساء الناتج عن غياب الإباضة أو اضطرابها، وتحريض المبيض. ولا يذكر ملخص الخصائص أي استخدام عند الرجال ولا التستوستيرون. وبالتالي، فأي استخدام عند الذكور يكون خارج الاستطباب المرخّص، أي off-label.

والأمر ليس مجرد فراغ إداري إسباني. ففي أوروبا، رفضت الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) ترخيص الإنكلوميفين (بالاسم التجاري EnCyzix) برأي سلبي من لجنتها CHMP في يناير 2018. وفي الولايات المتحدة، لم توافق إدارة الغذاء والدواء (FDA) على الإنكلوميفين أبداً: فالشركة التي طوّرته باسم Androxal تلقّت رسائل رد كامل من FDA ولم تحصل على الموافقة، وكان الرفض النهائي قرب نهاية عام 2015. أما الكلوميفين فهو معتمد من FDA، لكن، كما في إسبانيا، فقط لتحريض الإباضة عند النساء. إضافة إلى ذلك، أُوقف التطوير السريري للإنكلوميفين لجميع الاستطبابات في أبريل 2021، فهو ليس دواءً على وشك الوصول: بل دواء توقّف تطويره.

ما هما وكيف يعملان

كلاهما من مضادات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERM)، أي المُعدّلات الانتقائية لمستقبل الإستروجين. فبدلاً من إمداد الجسم بالتستوستيرون، يعملان على المفتاح الذي ينظّمه. الإستراديول (وهو أحد الإستروجينات) يبلّغ الوطاء بتقليل الإشارة الهرمونية؛ وهذان الدواءان يحجبان هذه التغذية الراجعة السلبية في الوطاء. وبذلك يرتفع GnRH (الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية)، الذي يرفع بدوره LH (الهرمون الملوتن) وFSH (الهرمون المنبّه للجريب)، وهذان الهرمونان يحرّضان الخصية على إنتاج مزيد من التستوستيرون الذاتي. والنتيجة المهمة هي أن إنتاج الحيوانات المنوية لا يتوقف، وذلك تحديداً لأن الإشارة تأتي من الأعلى والخصية تواصل عملها.

الإنكلوميفين والكلوميفين ليسا الشيء نفسه، وإن ذُكرا معاً. سيترات الكلوميفين مزيج من متصاوغَين: الإنكلوميفين (الشكل ترانس، الذي يعمل كمضاد للإستروجين) والزوكلوميفين (الشكل سيس، وهو إستروجين ضعيف طويل نصف العمر). الإنكلوميفين هو، إن صحّ التعبير، النصف النقي من الجزيء. ومعاملتهما كمكافئين غير صحيحة: فالكلوميفين يحمل معه أيضاً ذلك المكوّن الإستروجيني المستمر.

ما وجدته التجارب السريرية

الجزء التجريبي الأكثر استشهاداً بشأن الإنكلوميفين هو تجربتان من المرحلة الثالثة، تُسمّيان ZA-304 وZA-305. وتنبيه قبل الأرقام: إنها مستمدة من ملخصات مقالة مدفوعة (Kim وMcCullough، BJU International، 2016)، لا من النص الكامل المُتحقَّق منه، لذا من الأفضل قراءتها كأرقام تقريبية لا كأرقام نهائية.

شملت هذه الدراسات رجالاً يعانون من زيادة الوزن، بأعمار من 18 إلى 60 عاماً، مصابين بقصور الغدد التناسلية الثانوي (المركزي) (تستوستيرون يساوي 300 نانوغرام/دل أو أقل)، ووُزّعوا عشوائياً بين الإنكلوميفين، وهلام التستوستيرون (أندروجيل (AndroGel) 1,62%)، والدواء الغُفل، لمدة 16 أسبوعاً، بمجموع نحو 256 مشاركاً. وهذا ما أُبلغ عنه:

• رفع الإنكلوميفين متوسط التستوستيرون الكلي من نحو 205 نانوغرام/دل في البداية إلى أرقام تقريبية بلغت 446 و413 نانوغرام/دل في الدراستين، مع رفع LH (الهرمون الملوتن) وFSH (الهرمون المنبّه للجريب) أيضاً.
• وبشأن الخصوبة، كان الفرق هو النقطة الأساسية: حافظ الإنكلوميفين على تركيز الحيوانات المنوية أو زاده (بنحو +12 إلى +15%)، في حين خفّضه هلام التستوستيرون بصورة واضحة (بنحو -33 إلى -57%).

هذا التباين هو بالضبط الحجة المؤيدة لهذا النهج: رفع التستوستيرون دون التضحية بالحيوانات المنوية. لكن هنا يأتي التوضيح الصادق، وهو ما يفسّر لماذا لا يوجد هذا الدواء في الصيدليات. فقد رفضت كلٌّ من FDA وEMA الإنكلوميفين تحديداً لأنه، رغم رفعه التستوستيرون في التحاليل، لم تكن تجاربه مصمَّمة لإثبات أن ذلك يترجَم إلى تحسّن في الأعراض. فرفع رقم في تحليل مِخبري ليس مثل الإحساس بتحسّن، والجهات التنظيمية لم تعتبر هذه القفزة مُبرهَنة. وأضافت EMA كذلك إشارة إلى خطر الانصمام الخثاري الوريدي (الخثرات). أي: الرقم كان يرتفع، والفائدة السريرية لم تُثبت، وكان هناك خطر مُشار إليه. وبوجود هذه الأمور الثلاثة على الطاولة، لم يُمنح الترخيص.

الآثار الجانبية

أمتن بيانات السلامة وأكثرها قابلية للتحقق لا تأتي من الاستخدام عند الرجال، بل من ملخص خصائص المنتج الإسباني للكلوميفين (Omifin)، حيث يكون الاستطباب نسائياً. وهناك تُذكر، في التجارب السريرية، هبّات ساخنة بنسبة تصل إلى 10,4% من الحالات واضطرابات بصرية بنحو 2%. وهي أرقام مرجعية مفيدة لفهم ملف الدواء، وإن كانت مستمدة من استخدامه المرخّص عند النساء. ويُضاف إلى ذلك إشارة خطر الانصمام الخثاري الوريدي التي أبرزتها EMA عند تقييم الإنكلوميفين.

ما هو المتاح اليوم في إسبانيا

رُفض الإنكلوميفين في أوروبا وتُخلّي عن تطويره؛ والكلوميفين معتمد فقط للعقم عند النساء. وفي إسبانيا، لا يحمل أي منهما ترخيصاً لرفع التستوستيرون عند الرجال، وما يُقرأ من الولايات المتحدة عن وصفات خارج الاستطباب المرخّص (off-label) لا ينطبق هنا. وكون الآلية أنيقة لا يعني أنها تجاوزت الاختبار المهم: إثبات أنها تساعد الشخص، لا تحليله المِخبري وحده.

أما الحاجة الأساسية فلها بالفعل جواب طبي قانوني: إذا وجدت نفسك في أعراض انخفاض التستوستيرون، فالطريق هو قياسه بشكل صحيح ومعالجته تحت إشراف طبي، لا منتدى ولا موقع إلكتروني بلا ضمانات. يوجد اليوم في إسبانيا علاج للصحة الهرمونية عند الرجال يشمل تقييماً مسبقاً، ووصفة من طبيب مسجَّل في نقابة الأطباء عندما يكون ذلك مناسباً، ومتابعة مستمرة. يمكنك التحقق مما إذا كنت مؤهلاً.