Estradiolo e progesterone micronizzato: com'è la terapia ormonale moderna

Quando si parla di terapia ormonale della menopausa (TOS o TOM), molte persone hanno ancora in mente i titoli di vent'anni fa. Ma il dibattito clinico è andato avanti parecchio. Oggi non si prescrive qualsiasi associazione: si parla di estradiolo e di progesterone micronizzato, del momento della vita in cui si inizia e dell'adattamento a ogni singola persona. Qui ti spieghiamo che cos'è questa terapia, perché si combinano due ormoni e cosa dice l'evidenza attuale, con tutte le sue sfumature e senza drammatizzare.

Che cos'è la terapia ormonale e perché combina due ormoni

La terapia ormonale della menopausa è un gruppo di farmaci autorizzati in Spagna dall'AEMPS per trattare i sintomi della menopausa: vampate di calore, sudorazioni notturne e secchezza vaginale. Contengono estrogeni, associati o non associati a un progestinico. L'estrogeno è il principale responsabile del sollievo dai sintomi vasomotori, quelle vampate e sudorazioni che interferiscono tanto con il sonno e con la vita quotidiana.

E perché l'estrogeno da solo non basta? Perché nelle donne che conservano l'utero, l'estrogeno da solo stimola l'endometrio e aumenta il rischio di iperplasia e di tumore dell'endometrio. Le schede tecniche autorizzate dall'AEMPS lo descrivono con chiarezza: quel rischio aumenta quando si usano estrogeni da soli per periodi prolungati e dipende dalla durata del trattamento e dalla dose. Aggiungere un progestinico per almeno 12 giorni di ogni ciclo, oppure in modo continuo, previene questo aumento. Ecco perché l'associazione ha senso: il progestinico protegge l'endometrio. Nelle donne isterectomizzate, senza utero, si può usare l'estrogeno da solo.

Perché oggi si parla di estradiolo e progesterone micronizzato

Non tutti i progestinici sono uguali, e questo è fondamentale per capire il cambiamento degli ultimi due decenni. Il regime studiato nel famoso WHI combinava estrogeni equini coniugati con medrossiprogesterone acetato (MPA). In Spagna, le linee guida cliniche raccomandano di evitare il medrossiprogesterone acetato, che si usava in passato e si associa a un maggior rischio di cancro al seno e di malattia coronarica, e di utilizzare al suo posto il progesterone micronizzato.

Il dato che sostiene questo cambio di rotta: in una metanalisi di due studi di coorte su donne in postmenopausa (età media 59 anni), il rischio di cancro al seno è risultato minore con il progesterone micronizzato rispetto ad altri progestinici quando associato all'estrogeno (RR 0,67; IC 95% 0,55–0,81). Non significa che sia innocuo, ed è un dato osservazionale: la linea guida britannica NICE ritiene che non ci siano ancora prove sufficienti per stabilire se il rischio sia diverso con il progesterone micronizzato. Ma indica che il tipo di progestinico può contare, e che mettere tutti i regimi nello stesso calderone è un errore. È proprio ciò che molti esperti hanno criticato del WHI: ha usato un solo regime e le sue conclusioni sono state estese a tutti i tipi di terapia ormonale.

Cosa ha detto davvero lo studio WHI

Il WHI (JAMA, 2002) è stato lo studio che ha bloccato di colpo l'uso della terapia ormonale. Conviene guardare i suoi numeri con calma. Con il regime estrogeno più progestinico (CEE+MPA), i rischi assoluti in eccesso per ogni 10.000 persone-anno sono stati: 7 eventi coronarici, 8 ictus, 8 embolie polmonari e 8 carcinomi mammari invasivi in più; e allo stesso tempo 6 cancri colorettali e 5 fratture dell'anca in meno. L'indice globale di eccesso è stato di 19 per ogni 10.000 persone-anno.

Due precisazioni importanti che di solito restano fuori dai titoli. Primo: la mortalità per qualsiasi causa non è risultata influenzata durante lo studio. La terapia ormonale non ha aumentato la mortalità globale. Secondo: quei numeri corrispondono a un regime specifico e a una popolazione specifica, ed è per questo che oggi si mette in dubbio l'estrapolazione automatica alle associazioni attuali con estradiolo e progesterone micronizzato. Ciononostante, in Spagna l'AEMPS, sentito il suo Comitato di Sicurezza dei Medicinali per Uso Umano, ha rivisto il rapporto beneficio-rischio a gennaio 2004 e ha ristretto le indicazioni: favorevole per i sintomi climaterici che incidono sulla qualità di vita, alla dose minima efficace per il minor tempo possibile, e sfavorevole come trattamento di prima linea a lungo termine per prevenire l'osteoporosi.

La finestra di opportunità: quando il momento conta

Uno dei concetti più utili dell'evidenza attuale è la cosiddetta finestra di opportunità. Secondo il position statement della NAMS del 2022, per le donne con meno di 60 anni o entro 10 anni dall'inizio della menopausa e senza controindicazioni, il rapporto beneficio-rischio è favorevole per trattare i sintomi vasomotori e prevenire la perdita ossea.

Al contrario, per chi inizia la terapia più di 10 anni dopo la menopausa o ha più di 60 anni, il rapporto è meno favorevole, per maggiori rischi di malattia coronarica, ictus, tromboembolismo venoso e demenza. In altre parole: iniziare presto non è la stessa cosa che iniziare tardi. Il momento cambia l'equazione, ed è per questo che la decisione non può essere generica.

Benefici e rischi in prospettiva

Sul versante dei benefici, la terapia ormonale resta, secondo la Menopause Society, il trattamento più efficace per i sintomi vasomotori e per la sindrome genitourinaria della menopausa, e previene la perdita ossea e le fratture. La revisione Cochrane ha documentato una riduzione delle vampate di calore del 75% rispetto al placebo.

Sul versante dei rischi, la linea guida NICE NG23 spiega che il rischio di cancro al seno aumenta con la terapia combinata, cresce con gli anni d'uso, è maggiore durante l'assunzione che dopo e, alla sospensione, cala ma persiste per almeno 10 anni; con l'estrogeno da solo l'aumento è molto piccolo o nullo. Conviene inoltre avere chiaro che la terapia ormonale non è uno strumento di prevenzione cardiovascolare: il regime CEE+MPA non deve essere iniziato né proseguito per prevenire la malattia coronarica, perché la prevenzione cardiovascolare non è un'indicazione.

La scheda tecnica dell'AEMPS riassume bene il criterio generale: la terapia deve essere proseguita solo finché i benefici superano i rischi e, per i sintomi climaterici, utilizzando la dose minima efficace per il minor tempo possibile. Questo non equivale a un limite rigido di anni uguale per tutte; è una valutazione individuale che spetta a un medico e che viene rivista periodicamente.

E i fitoestrogeni e gli integratori naturali?

È una domanda molto frequente. La revisione Cochrane sui fitoestrogeni ha rilevato che alcuni studi riportavano una lieve riduzione delle vampate di calore, in particolare con estratti ad alto contenuto di genisteina, ma molti di quegli studi erano piccoli, di breve durata e di bassa qualità, senza indizi che altri fitoestrogeni funzionino meglio del non assumere nulla. Detto in modo onesto: non ci sono prove che gli integratori di fitoestrogeni siano un sostituto equivalente della terapia ormonale. Possono interessare alcune persone, ma non giocano nello stesso campionato in termini di evidenza.

In sintesi

Quello che va tenuto a mente: la terapia ormonale moderna non è quella dello spavento di vent'anni fa. Il tipo di ormoni conta, il momento in cui si inizia conta e la decisione è sempre individuale, con benefici chiari sulle vampate di calore e sull'osso e rischi che conviene conoscere senza esagerarli. Se sei in menopausa e questi sintomi ti condizionano, ciò che esiste oggi in Spagna è il trattamento della menopausa con valutazione preliminare, prescrizione quando appropriata da parte di un medico iscritto all'albo e monitoraggio continuo. Con AiON puoi verificare se sei idonea in pochi minuti e fare il primo passo con un accompagnamento professionale.