Terapia ormonale della menopausa (TOS): che cos'è, per chi e quali sono i rischi reali

Pochi temi medici hanno generato tanta confusione quanto la terapia ormonale della menopausa. Per quasi due decenni molte donne con vampate di calore invalidanti hanno rinunciato a un trattamento efficace perché era diffusa l'idea che gli ormoni causassero il cancro. Quell'idea è nata da un unico studio pubblicato nel 2002, e buona parte di ciò che si disse allora era una lettura sbagliata dei suoi dati. Mettiamo ordine con calma: che cos'è questa terapia, perché compaiono i sintomi, che cosa dice davvero l'evidenza e dove è stato il malinteso.

Che cos'è e perché compaiono i sintomi

La menopausa non è una malattia, ma la fine della vita riproduttiva. Si verifica perché le ovaie esauriscono i follicoli e smettono di produrre estradiolo, il principale estrogeno, e progesterone. Questo calo ormonale è il responsabile diretto dei sintomi più noti: le vampate di calore, le sudorazioni notturne, la secchezza vaginale. In Spagna l'età media in cui arriva la menopausa naturale si aggira intorno ai 51 anni.

La terapia ormonale, che troverai abbreviata come TOS o TOM, si basa su un'idea semplice: reintegrare gli estrogeni che il corpo ha smesso di produrre. Nelle schede tecniche approvate dall'AEMPS (l'agenzia spagnola del farmaco) è spiegato in modo letterale: l'estradiolo sostituisce la perdita di produzione di estrogeni che si verifica durante la menopausa. Quando la donna conserva l'utero si aggiunge un progestinico per proteggere l'endometrio; se ha subito un'isterectomia questa aggiunta non è necessaria e si usa il solo estrogeno. Correggere questo deficit è ciò che allevia i sintomi.

Quante persone hanno sintomi e quanto durano

Le vampate e le sudorazioni, quelli che nella letteratura medica si chiamano sintomi vasomotori, non sono un fastidio secondario né poco frequente. Tra il 60 e l'80 per cento delle donne li sperimenta durante la transizione menopausale, e tra il 25 e il 50 per cento li descrive come moderati o gravi.

E durano più di quanto si pensasse. Lo studio SWAN, che ha seguito un ampio gruppo di donne nel corso degli anni, ha rilevato che la durata totale mediana delle vampate frequenti è di 7,4 anni e che persistono per una mediana di 4,5 anni dopo l'ultima mestruazione. Esiste inoltre una variabilità notevole in base all'origine etnica: nelle donne afroamericane la durata è arrivata fino a una mediana di 10,1 anni. Non parliamo quindi di qualche mese di disagio passeggero.

Che cosa dice l'evidenza sulla sua efficacia

Ciò su cui si discute poco è l'efficacia. La North American Menopause Society, nella sua dichiarazione del 2022, la considera il trattamento più efficace per i sintomi vasomotori e per la cosiddetta sindrome genitourinaria della menopausa, che comprende la secchezza, i fastidi e i problemi urinari legati all'atrofia. Inoltre previene la perdita di massa ossea e riduce le fratture: nello stesso studio del 2002 che tanto allarme ha generato, il gruppo che ha ricevuto estrogeno più progestinico ha avuto una riduzione della frattura dell'anca con un rischio relativo di 0,66, che equivale approssimativamente a circa 5 casi in meno ogni 10.000 donne all'anno.

È bene fissare un limite importante: che sia efficace per i sintomi non significa che serva a prevenire malattie croniche. Le linee guida attuali sono chiare nel dire che la terapia ormonale non è indicata con il solo fine di prevenire problemi cardiovascolari o demenza. Non è un trattamento preventivo di queste malattie, e usarla con quell'idea sarebbe un errore.

Per chi ha senso: la finestra di opportunità

Qui sta una delle chiavi che si sono perse nella confusione. L'evidenza indica quella che è nota come ipotesi del momento o finestra di opportunità: nelle donne sane e con sintomi, di età inferiore ai 60 anni o entro 10 anni dalla menopausa, il bilancio pende a favore, i benefici superano i rischi. Non è la stessa cosa iniziare una terapia ormonale in una donna di 52 anni con vampate intense o in una di 65 senza sintomi e con anni di menopausa alle spalle. Il momento della vita cambia completamente l'equazione.

Il malinteso dello studio del 2002

Nel 2002 furono pubblicati i risultati dello studio WHI, un ampio trial con 16.608 partecipanti. Fu all'origine dell'allarme. Il problema non furono i suoi dati, ma il modo in cui vennero estrapolati. Quel trial fu condotto su donne di età avanzata, con una media di 63,3 anni, cioè molto lontane dal momento della menopausa. E utilizzò una formulazione specifica per via orale: estrogeni equini coniugati combinati con un progestinico sintetico, il medrossiprogesterone acetato.

L'errore fu trasferire quei risultati, ottenuti in donne più anziane e con una formula specifica, a donne giovani e sintomatiche e a tutte le formulazioni e vie di somministrazione allo stesso modo. Inoltre i rischi furono comunicati in termini relativi, che suonano impressionanti, senza il contesto del rischio assoluto, che è ciò che conta davvero per una persona concreta.

I rischi reali, in cifre assolute

Quando si traducono i risultati di quel gruppo con estrogeno più progestinico in rischio assoluto, ogni 10.000 donne all'anno, la grandezza cambia molto aspetto. Questi furono i dati:

• Malattia coronarica: rischio relativo 1,29, circa 7 casi aggiuntivi ogni 10.000 donne all'anno.
• Ictus: rischio relativo 1,41, circa 8 casi aggiuntivi.
• Tromboembolismo venoso (coaguli): rischio relativo intorno a 2,1, circa 18 casi aggiuntivi.
• Carcinoma mammario invasivo: rischio relativo 1,26, circa 8 casi aggiuntivi ogni 10.000 donne all'anno, ovvero circa 38 casi contro 30, con un intervallo di confidenza che sfiorava la soglia della non significatività.

E sullo stesso piatto della bilancia ci furono benefici: cancro colorettale con rischio relativo 0,63, circa 6 casi in meno, e la già citata riduzione della frattura dell'anca. La lettura onesta è che parliamo di differenze piccole in termini assoluti, non di un pericolo enorme per qualsiasi donna che assuma ormoni.

La sfumatura decisiva sul cancro al seno

Su questo punto vale la pena soffermarsi. L'aumento di cancro al seno osservato è associato soprattutto al progestinico sintetico aggiunto, non all'estrogeno in sé. Lo dimostra l'altro braccio dello stesso studio: nelle donne isterectomizzate che hanno ricevuto il solo estrogeno, senza progestinico, non c'è stato aumento di cancro al seno, e si è anzi osservata una riduzione del rischio, con un rischio relativo intorno a 0,77-0,79 nel follow-up esteso. In altre parole, la parte che preoccupa non è semplicemente assumere ormoni, ma quale tipo di progestinico si combina e in quale contesto.

Non tutte le terapie ormonali sono uguali: la via conta

Uno dei maggiori errori di quell'estrapolazione fu mettere tutte le formulazioni nello stesso calderone. La via di somministrazione cambia il profilo di rischio. L'estradiolo transdermico, quello che si assorbe attraverso la pelle con cerotto o gel, non è associato all'aumento di coaguli che invece compare con la via orale. Lo studio ESTHER lo ha quantificato: con estrogeno orale il rischio di tromboembolismo venoso aveva un odds ratio di 4,2, mentre con il transdermico era di 0,9, sostanzialmente senza aumento. Quanto al progestinico, in quello stesso studio il progesterone micronizzato non è stato associato a un maggior rischio trombotico: il suo odds ratio è stato di 0,7. Per questo la linea guida britannica NICE raccomanda di considerare la via transdermica anziché quella orale nelle donne a maggior rischio di trombosi venosa, per esempio con un indice di massa corporea superiore a 30 (raccomandazione 1.5.28).

Il caso a parte degli estrogeni vaginali

Quando il problema principale è la secchezza vaginale, i fastidi o i sintomi urinari, esiste un'opzione che agisce solo dove viene applicata: gli estrogeni vaginali a basso dosaggio. Trattandosi di un'azione locale, non richiedono l'aggiunta di un progestinico anche se la donna conserva l'utero e non comportano i rischi sistemici della terapia ormonale orale. È una via diversa, con un proprio profilo di sicurezza.

Miti frequenti, smontati

• "La terapia ormonale provoca il cancro al seno." Detto così, in generale, è falso. Il rischio assoluto nel gruppo con progestinico è stato piccolo, intorno a 8 casi aggiuntivi ogni 10.000 donne all'anno, e con il solo estrogeno non è aumentato, anzi si è ridotto.
• "Lo studio del 2002 ha dimostrato che gli ormoni fanno male." Non lo ha dimostrato. Fu un'interpretazione errata: si sono estrapolati risultati ottenuti su donne più anziane, con una formula specifica, a donne giovani e sintomatiche, e i rischi relativi sono stati presentati senza il contesto del rischio assoluto.
• "Gli ormoni proteggono il cuore." Non va presentata così. I trial non hanno mostrato benefici cardiovascolari, anzi in donne più anziane o con malattia già presente c'è stato un rischio. Non è un trattamento cardioprotettivo.
• "Gli ormoni bioidentici preparati in farmacia sono più sicuri." Non ci sono prove che le preparazioni galeniche composte siano più sicure né più efficaci; non sono standardizzate né supportate da studi clinici, e le linee guida ne sconsigliano l'uso.
• "Va sospesa obbligatoriamente dopo 5 anni o a 60 anni." Questo limite rigido non esiste. La durata si individualizza in base ai sintomi e al bilancio beneficio-rischio, con rivalutazione periodica, usando la dose minima efficace per il tempo necessario.

La situazione in Spagna

In Spagna la terapia ormonale è autorizzata dall'AEMPS per i sintomi della menopausa, come vampate di calore, sudorazioni notturne e secchezza vaginale, e per la prevenzione dell'osteoporosi in donne ad alto rischio di frattura che non tollerano altre opzioni. Sono commercializzate diverse formulazioni: estradiolo in cerotto transdermico e in compresse orali, progesterone micronizzato orale e vaginale come protezione dell'endometrio nelle donne con utero, tibolone ed estrogeni vaginali a basso dosaggio. L'AEMPS mantiene dal 2008 una nota informativa che chiede di personalizzare ogni caso e di rivalutare periodicamente se convenga proseguire il trattamento; per i sintomi lo prevede a breve termine, con 2 o 3 anni come esempio, e non lo considera giustificato nelle donne senza sintomi. È utile sapere che quella nota e le schede tecniche conservano un testo di sicurezza conservativo, ereditato in parte da quello studio del 2002, che va letto alla luce della finestra di opportunità e del rischio assoluto.

In sintesi, e che cosa fare con queste informazioni

La terapia ormonale della menopausa è un trattamento efficace per le vampate e per l'atrofia genitourinaria, e protegge l'osso. I suoi rischi esistono ma, ben contestualizzati in cifre assolute e nel momento adeguato della vita, sono piccoli per la maggior parte delle donne sane e sintomatiche; la via di somministrazione e il tipo di progestinico modificano questo bilancio. Se abbia senso per te, in quale formulazione e per quanto tempo è una decisione che si prende con un professionista che conosca il tuo caso, non a partire da un titolo di giornale.

E quella conversazione può iniziare oggi. Quello che esiste oggi in Spagna è un trattamento della menopausa con valutazione preliminare, prescrizione quando appropriato da parte di un medico iscritto all'albo e monitoraggio continuo. Se vuoi sapere se è adatto al tuo caso, puoi verificare se sei idonea.